Экселон трансдермальная терапевтическая система 4.6 мг/сут №30 пакетики ЛТС Ломанн Терапи-Системе АГ/Новартис Фарма Штейн АГ Германия

Латинское название

Exelon®

Действующее вещество

Ривастигмин*(Rivastigminum)

АТХ:

N06DA03 Ривастигмин

Фармакологическая группа

м-, н-Холиномиметики, в т.ч. антихолинэстеразные средства

Нозологическая классификация (МКБ-10)

F00 Деменция при болезни Альцгеймера (G30+)
G30 Болезнь Альцгеймера

Состав

Трансдермальная терапевтическая система 4,6 мг/сут 1 ТТС
активное вещество:
ривастигмин 9 мг

18 мг
(содержание в ТТС ривастигмина — 4,6 мг/сут, площадь 5см2 и 9,5 мг/сут, площадь 10 см2 соответственно)
вспомогательные вещества: D,L-α-токоферол — 0,03/0,06 мг; поли(-бутилметакрилат, -метилметакрилат) — 6/12 мг; акриловый сополимер — 14,97/29,94 мг
клеящий слой: силиконовый сополимер — 14,84/29,67 мг; диметикон (силиконовое масло 12,5 cSt) — 0,15/0,3 мг; D,L-α-токоферол — 0,015/0,03 мг
полимерные пленки: пленка подложки 5 см2/10 см2, защитная пленка 10,13 см2/20,25 см2

Фармакологическое действие

Фармакологическое действие - антихолинэстеразное.

Фармакодинамика:

Ривастигмин являясь селективным ингибитором ацетил- и бутирилхолинэстеразы карбаматного типа замедляет разрушение ацетилхолина вырабатываемого функционально сохранными нейронами и улучшает синаптическую передачу. Препарат селективно увеличивает содержание ацетилхолина в коре головного мозга и гиппокампе и таким образом способствует улучшению холинергической нервной передачи. Ривастигмин оказывает положительное действие при снижении когнитивных функций связанных с дефицитом ацетилхолина при деменции ассоциированной с болезнью Альцгеймера. Кроме того существуют доказательства того что ингибирование холинэстераз может замедлять образование фрагментов белкового предшественника бета-амилоида накопление которого приводит к формированию амилоидных бляшек являющихся одним из главных патологических признаков болезни Альцгеймера. Ривастигмин взаимодействует с ферментом-мишенью с образованием ковалентной связи что ведет к временной инактивации фермента.
У молодых здоровых мужчин при применении ривастигмина перорально в дозе 3 мг активность ацетилхолинэстеразы в спинномозговой жидкости (СМЖ) снижается приблизительно на 40% в течение первых 15 часов. После достижения максимального ингибирующего эффекта активность фермента возвращается к исходной примерно через 9 часов. Ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ также имеет обратимый характер активность фермента восстанавливается до исходного уровня через 36 часа.
У пациентов с болезнью Альцгеймера ингибирование ривастигмином активности ацетилхолинэстеразы в СМЖ имеет дозозависимый характер в изученном диапазоне доз до 6 мг два раза в сутки (максимальная доза). Ингибирование активности бутирилхолинэстеразы в СМЖ у 14 пациентов с болезнью Альцгеймера принимавших ривастигмин перорально было сходно с ингибированием активности ацетилхолинэстеразы. Доза 6 мг 2 раза в сутки вызывает снижение активности фермента более чем на 60% по сравнению с исходной. Данный эффект препарата сохранялся на протяжении 12 месяцев терапии (максимальный изученный период).
Была показана статистически значимая корреляция между степенью ингибирования ривастигмином обоих ферментов в СМЖ и изменениями когнитивных функций у пациентов с болезнью Альцгеймера; при этом именно ингибирование бутирилхолинэстеразы в СМЖ достоверно и стабильно коррелирует с улучшением результатов тестов памяти внимания и быстроты реакции.
Применение трансдермальной терапевтической системы (ТТС) Экселон® у пациентов с легкой и умеренной выраженностью деменции при болезни Альцгеймера (10-20 баллов по краткой шкале оценки психического статуса (КШОПС) Mini Mental State Examination MMSE) и тяжелой деменцией альцгеймеровского типа приводит к значимому улучшению когнитивных функций (внимания памяти речи и др.) функционального статуса и активности в повседневной жизни по сравнению с плацебо.

Фармакокинетика:

Абсорбция

Абсорбция ривастигмина из ТТС Экселон® происходит медленно. После применения первой дозы препарата время достижения определяемой концентрации ривастигмина составляло 05-1 ч. Максимальная концентрация (Сmах) в плазме достигается через 10-16 ч. После достижения Сmax концентрация в плазме крови медленно снижается в оставшийся 24-часовой период применения ТТС Экселон®.

Равновесная концентрация ривастигмина в плазме крови после замены использованной ТТС Экселон® на новую медленно снижается в среднем в течение приблизительно 40 мин пока абсорбция действующего вещества из вновь наклеенной ТТС Экселон® не начинает преобладать над элиминацией. После чего плазменная концентрация ривастигмина начинает медленно подниматься и вновь достигает максимума приблизительно через 8 ч. В равновесном состоянии самая низкая концентрация составляет примерно 50% от максимальной в противоположность пероральному применению при котором между приемами очередной дозы концентрация в плазме фактически равна нулю. Сходные временные характеристики плазменной концентрации ривастигмина наблюдались при применении ТТС Экселон® в диапазоне доз от 46 мг/24 часа до 133 мг/24 ч часа. Несмотря на то что экспозиция (Сmах и площадь под кривой "концентрация-время" (AUC)) ривастигмина очевидно меньше чем при пероральном применении ее повышение прямо пропорционально увеличению дозировки ТТС Экселон®.

При увеличении дозировки от ТТС Экселон® с 46 мг/24 ч до 95 мг/24 ч отмечалось повышение Сmах и AUC ривастигмина в 26 раз при повышении до 133 мг/24 ч - в 49 раз.

Относительная разница между максимальной и минимальной концентрациями ривастигмина (индекс колебания ИК) ((Cmax -Cmin)/Cavg)) при применении ТТС Экселон® составляла 058 для дозировки 46 мг/24 ч 077 для дозировки 95 мг/24 ч 072 для дозировки 133 мг/24 ч что значительно меньше чем при пероральном применении (ИК от 396 для дозировки 6 мг/сутки и 415 для дозировки 12 мг/сутки).

Количество ривастигмина высвобождающееся в течение 24 часов из ТТС Экселон® (доза в мг на 24 часа) не эквивалентно пероральному применению такой же дозы ривастигмина в капсулах (оценка проводилась по экспозиции ривастигмина в плазме крови в течение 24 часов).

Экселон® ТТС 95мг/24 ч эквивалентен применению капсул для приема внутрь препарата Экселон® внутрь в дозе 6 мг 2 раза в сутки (12 мг в день).

При непосредственном сравнении применения 1 дозы препарата ТТС Экселон® и капсул для приема внутрь межсубъектная вариабельность Сmax и AUC0-24x ривастигмина составляла 43% и 49% для ТТС Экселон® и 74% и 103% для капсул соответственно. При многократном применении и достижении равновесного состояния межпопуляционная вариабельность Сmах и AUC0-24x ривастигмина у пациентов c деменцией при болезни Альцгеймера была так же значительно ниже для ТТС Экселон® по сравнению с капсулами для приема внутрь: 45% и 43% для трансдермальной терапевтической системы и 71% и 73% для капсул соответственно.

У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа отмечена четкая связь между массой тела и равновесной концентрацией ривастигмина и метаболита NAP266-90). У пациентов с деменцией альцгеймеровского типа и массой тела 35 кг равновесная концентрация ривастигмина увеличивалась приблизительно в 2 раза по сравнению с больными с массой тела 65 кг; в то время как для пациентов с массой тела 100 кг отмечалось снижение равновесной концентрации приблизительно в 2 раза. Влияние массы тела на экспозицию ривастигмина является особенно важным для пациентов с очень низкой массой тела при увеличении дозы препарата.

Ривастигмин хорошо высвобождался из ТТС Экселон® в течение 24-часового периода аппликации - на кожу (около 50% от содержания препарата). Наибольший показатель AUC∞ ривастигмина и метаболита NAP266-90 отмечался при наклеивании ТТС Экселон® на верхнюю половину спины грудной клетки или на плечо AUC∞ снижался на примерно на 20-30% при наклеивании на область живота и бедра.
Не наблюдалось существенной кумуляции ривастигмина или метаболита NAP226-90 в плазме крови у пациентов с деменцией при болезни Альцгеймера. За исключением того что плазменная концентрация ривастигмина при втором применении ТТС Экселон® была выше чем в первые сутки.

Распределение

Ривастигмин слабо связывается с белками плазмы крови (около 40%) легко проникает через гематоэнцефалический барьер. Кажущийся объем распределения составляет 18-27 л/кг.

Метаболизм

Ривастигмин быстро и в значительной степени метаболизируется с периодом полувыведения из плазмы крови (Т1/2) около 34 ч после удаления трансдермальной терапевтической системы. Элиминация ограничивалась степенью абсорбции ривастигмина (flip-flop кинетика) что объясняет увеличение T1/2 после использования ТТС Экселон® (3?4 ч) по сравнению с пероральным или внутривенным введением (14 и 17 ч соответственно) препарата. Метаболизм ривастигмина происходит главным образом путем гидролиза холинэстеразой с образованием декарбамилированного метаболита (NAP226-90) который in vitro продемонстрировал минимальную способность ингибировать ацетилхолинэстеразу (<10%). Основываясь на данных полученных в in vitro исследованиях не ожидается взаимодействия с препаратами метаболизирующимися при помощи следующих изоферментов системы цитохрома: CYP1A2 CYP2D6 CYP3A4/5 CYP2E1 CYP2C9 CYP2C8 CYP2C19 или CYP2B6. В соответствии с данными полученными в экспериментальных исследованиях основные изоферменты цитохрома Р450 в минимальной степени вовлечены в метаболизм ривастигмина. Общий плазменный клиренс ривастигмина составляет около 130 л/ч после внутривенного введения в дозе 0.2 мг и снижается до 70 л/ч после внутривенного введения 27 мг который согласуется с нелинейным обратно пропорциональным характером фармакокинетики ривастигмина вследствие его элиминации по мере насыщения.

Соотношение AUC метаболита к исходному веществу составляло 07 для трансдермальной терапевтической системы против 35 при применении капсул для приема внутрь что указывает на меньшую интенсивность метаболизма после накожного применения. Образование меньшего количества метаболита NAP226-90 обусловлено отсутствием пресистемного метаболизма (эффекта "первого прохождения" через печень).

Выведение

Ривастигмин выводится главным образом почками в виде метаболитов; в неизмененном виде в моче почти не обнаруживается. Через 24 часа после приема выводится более 90% дозы. С калом выводится менее 1% дозы.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста

У пожилых пациентов с болезнью Альцгеймера при применении ТТС Экселон® не было выявлено изменений экспозиции ривастигмина связанных с возрастом.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции печени

Изучение применения ТТС Экселон® у пациентов с нарушением функции печени не проводилось. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести после перорального применения ривастигмина отмечалось увеличение Сmах примерно на 60% и AUC более чем в 2 раза по сравнению со здоровыми добровольцами. При приеме 3 мг ривастигмина однократно или после многократного приема препарата по схеме 6 мг 2 раза в день клиренс ривастигмина был примерно на 60-65% меньше у пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести по сравнению со здоровыми пациентами. Эти фармакокинетические особенности не влияют на частоту встречаемости и выраженность нежелательных явлений.

Фармакокинетика у пациентов с нарушениями функции почек

Изучение применения ТТС Экселон® у пациентов с нарушением функции почек не проводилось. На основании популяционного анализа не было установлено явного влияния клиренса креатинина на равновесные концентрации ривастигмина или его метаболита в плазме крови. У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется.

Показания:

- Слабо или умеренно выраженная деменция альцгеймеровского типа.
- Тяжелая деменция альцгеймеровского типа.

Противопоказания:

Повышенная чувствительность к ривастигмину другим производным карбамата или прочим ингредиентам входящим в состав препарата.
Контактный аллергический дерматит в анамнезе возникший на фоне применения препарата Экселон® ТТС.
Возраст до 18 лет.

С осторожностью:
Ривастигмин следует применять с осторожностью у пациентов с синдромом слабости синусового узла или нарушениями проводимости (синоатриальная блокада атриовентрикулярная блокада).
Холинергическая стимуляция может приводить:
- к повышению секреции соляной кислоты в желудке поэтому следует соблюдать осторожность при применении ривастигмина у пациентов с язвой желудка и двенадцатиперстной кишки в стадии обострения или у пациентов предрасположенных к этим состояниям;
- к развитию или обострению обструкции мочевыводящих путей и судорожного синдрома поэтому следует соблюдать осторожность при применении ривастигмина у пациентов предрасположенных к этим состояниям.
Ривастигмин должен применяться с осторожностью у пациентов с бронхиальной астмой или обструктивными заболеваниями дыхательных путей в анамнезе.

Беременность и лактация:

Беременность
В исследованиях у животных ривастигмин проникал через плаценту. Нет данных о способности ривастигмина проникать через гематоплацентарный барьер у человека. Экспериментальные данные показали что ривастигмин не имеет тератогенных свойств. В исследованиях у животных отмечалось увеличение продолжительности гестационного периода. Безопасность применения препарата Экселон® при беременности у человека до настоящего времени не установлена поэтому препарат можно применять при беременности только в тех случаях когда ожидаемая польза лечения превосходит потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание
В исследованиях ривастигмин и его метаболиты выделялись с молоком лактирующих животных. Неизвестно выделяется ли ривастигмин в грудное молоко поэтому во время применения препарата следует отказаться от кормления грудью.

Фертильность
Нет данных о влиянии ривастигмина на женщин репродуктивного возраста.
Нет данных о влиянии ривастигмина на фертильность у человека. В исследованиях у животных не отмечено отрицательного влияния на фертильность самцов и самок как родителей так и потомства.

Способ применения и дозы

Трансдермально.

Терапию препаратом следует проводить только под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с деменцией и под присмотром лиц, осуществляющих уход за пациентами. Пациенты и лица, осуществляющие уход за ними, должны быть проинструктированы компетентными медицинскими работниками об особенностях применения препарата.

Начальная доза. Лечение препаратом следует начинать с применения ТТС Экселон® 4,6 мг/сут 1 раз в день.

После 4 нед лечения, при хорошей переносимости, доза препарата может быть увеличена путем применения ТТС Экселон® 9,5 мг/сут.

Поддерживающаяся доза. Для продолжительного лечения при наличии терапевтической эффективности у пациента рекомендуется применение ТТС Экселон® 9,5 мг/сут.

Следует временно прекратить терапию препаратом в случае возникновения нежелательных явлений со стороны пищеварительной системы и/или ухудшения существующих экстрапирамидных симптомов (в т.ч. тремора) до их разрешения. Если перерыв в применении препарата составил не более нескольких дней, можно возобновить прием препарата в той же дозе. В случае большей продолжительности периода отмены, возобновлять лечение следует с начальной дозы (ТТС Экселон® 4,6 мг/сут).

Пациенты, лечение ривастигмином которых проводилось в виде капсул или раствора для приема, внутрь могут перейти на лечение ТТС Экселон®, следующим образом:

- у больных, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе ≤6 мг/сут, лечение следует начинать с применения ТТС Экселон® 4,6 мг/сут. Не ранее чем через 4 нед лечения препаратом, при хорошей переносимости, возможно продолжить применение препарата Экселон® ТТС в более высокой дозе — 9,5 мг/сут.

- у больных, получавших пероральную терапию ривастигмином в дозе >6 мг/сут, лечение можно начинать сразу с применения ТТС Экселон® 9,5 мг/сут. Но если пероральная терапия не является стабильной и хорошо переносимой, переход на трансдермальную форму рекомендовано начинать с дозы 4,6 мг/сут.

Лечение ТТС Экселон® рекомендуется начинать на следующий день после применения последней пероральной дозы ривастигмина.

Лечение ТТС Экселон® следует продолжать до тех пор, пока сохраняется клинический эффект терапии.

У пациентов с нарушениями функции почек коррекция режима дозирования ТТС Экселон® не требуется.

Ривастигмин не рекомендуется применять у детей и подростков младше 18 лет.

Инструкция по применению

Внимание! Единовременно можно использовать только одну ТТС Экселон®. Каждую последующую ТТС Экселон® следует наклеивать только после удаления предыдущей.

ТТС Экселон® нельзя резать или делить на части, а также повреждать любым способом.

Куда прикреплять ТТС Экселон®:

ТТС Экселон® представляет собой тонкий, непрозрачный, пластичный пластырь для наклеивания на кожу.

Препарат следует использовать сразу после извлечения из запаянного пакета.

- ТТС Экселон® наклеивают на чистую, сухую, неповрежденную кожу с минимальным волосяным покровом в верхней или нижней половине туловища, плеча или грудной клетки, на участках, где система не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой;

- не следует использовать кремы, лосьоны, масла, пудру и другие средства по уходу за кожей в области прикрепления препарата во избежание его отклеивания;

- ТТС Экселон® нельзя наклеивать на покрасневшую, покрытую сыпью, раздраженную или поврежденную кожу.

Во избежание раздражения кожи каждую последующую ТТС Экселон® следует наклеивать на другой участок кожи (можно в пределах одной и той же анатомической области). Например если ТТС Экселон® была прикреплена на область живота справа, то в следующий раз необходимо разместить систему слева.

Для минимизации риска раздражения кожи ТТС на один и тот же участок кожи может быть наклеена только с интервалом в 2 нед.

Как прикреплять ТТС Экселон®:

- препарат извлекают из запаянного пакета непосредственно перед применением;

- для извлечения ТТС Экселон® следует разрезать или разорвать пакет по обозначенной пунктиром линии или бороздке;

- клейкая сторона ТТС Экселон® покрыта защитной пленкой;

- следует аккуратно снять защитную пленку, предохраняющую клейкую сторону ТТС Экселон®, не касаясь клейкой поверхности пальцами;

- сразу после удаления защитной пленки следует наклеить ТТС Экселон® на кожу верхней или нижней половины туловища, плеча или грудной клетки;

- после прикрепления ТТС к коже необходимо снять другой защитный слой;

- следует плотно прижать ладонью ТТС Экселон® в месте прикрепления на 30 с. Необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям;

- при необходимости после наклеивания рекомендуется написать на ТТС тонкой шариковой ручкой дату прикрепления (например день недели).

ТТС Экселон® необходимо носить постоянно и заменить на новую через 24 ч.

Прикрепление ТТС на различные участки кожи позволяет выбрать наиболее удобные области тела, где система не будет соприкасаться с плотно прилегающей одеждой.

Как удалять ТТС Экселон®: следует отогнуть один из уголков и быстрым движением снять ТТС.

Как утилизировать использованную ТТС Экселон®:

- согнуть использованную ТТС пополам и соединить клейкие части между собой;

- поместить использованную ТТС Экселон® в пакет. Пакет с использованной ТТС следует выбросить в недоступном для детей месте. После утилизации препарата необходимо помыть руки с мылом.

Условия ношения ТТС Экселон® (водные процедуры, длительное пребывание вблизи источников тепла):

- ТТС Экселон® не отклеивается при водных процедурах (душ, ванны, бассейн). Возможно плавать, прикрепив ТТС под купальным костюмом. Во время водных процедур необходимо убедиться, что система плотно прилегает к коже, особенно по краям;

- больным, использующим ТТС Экселон®, не следует длительно находиться вблизи любых внешних источников тепла (избыточное солнечное излучение, сауны, солярии).

Что делать если ТТС Экселон® отклеилась: если ТТС Экселон® отклеилась ее необходимо заменить новой ТТС до конца дня. На следующий день следует как обычно прикрепить новую ТТС Экселон®.

Форма выпуска

Трансдермальная терапевтическая система (ТТС), 4,6 мг/сут или 9,5 мг/сут. 1 ТТС в пакете из многослойного ламината (бумага, покрытая пленкой из полиэтилентерефталата, алюминиевой фольгой и сополимером полиакрилонитрила; 3, 7, 30 пакетов помещены в картонную пачку.

Производитель

Новартис Фарма АГ, Швейцария.

Произведено: Новартис Фарма Штейн АГ, Швейцария. Лихтштрассе 35,4056 Базель, Швейцария.

Дополнительную информацию о препарате можно получить по адресу: 115035, Москва, Садовническая ул., 82/2.

Тел.: (495) 967-12-70; факс: (495) 967-12-68.

Условия хранения

В сухом месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

Срок годности

2 года.